1、西域都护设立于西汉，具体时间是汉宣帝神爵二年，即公元前60年，这是中央政府在西域设置的第一个最高军政机构。
2、汉初，西域小国林立，匈奴势力控制西域并不断进犯中原。汉武帝即位后派张骞两次出使西域，又出兵重创匈奴，并在河西走廊设立武威、张掖、酒泉、敦煌四郡；公元前101年起又在轮台等地屯田，为设立都护奠定了基础。
3、公元前60年，控制东部天山北麓的匈奴日逐王降汉，西汉统一西域。朝廷遂在乌垒城建立西域都护府，任命骑都尉郑吉为第一任西域都护，总护西域三十六国，成为中央任命管理西域的最高长官。
4、西域都护的职责是"镇抚诸国，诛伐怀集之"，督察西域诸国动静，征调诸国军队，稳定地方秩序；西域各国官员皆佩汉印绶，既是本地首领，也是汉朝的地方官吏。
5、西域都护府的设立，标志着今新疆地区正式纳入中央政权的管辖，成为中国疆域不可分割的组成部分，在中国边疆治理史上具有里程碑意义；此后历代王朝相继在西域设官建置，延续了对这一地区的有效管理。
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